La neurociencia lleva décadas intentando ver el cerebro trabajar en vivo. Tradicionalmente, eso se hace usando sondas fluorescentes que dependen de luz externa para excitar las moléculas que marcan actividad celular. Aunque útiles, estos métodos tienen limitaciones importantes: la fototoxicidad (daño por exposición prolongada a luz intensa), la fotodesgaste (photobleaching) de las moléculas marcadoras y la necesidad de hardware invasivo como láseres y fibras ópticas complican los experimentos o reducen el tiempo de grabación útil. Por eso, cuando investigadores del Bioluminescence Hub del Carney Institute for Brain Science de Brown University presentaron CaBLAM, un sensor bioluminiscente que permite seguir actividad neuronal en tiempo real sin luz externa, muchos en el campo prestaron atención.

Este artículo explica en detalle cómo funciona esta tecnología, qué ventajas ofrece frente a los enfoques ópticos clásicos y qué aplicaciones potenciales podría tener en investigación del cerebro y más allá. Además, veremos datos y referencias técnicas concretas, incluyendo estudios complementarios que sitúan estos avances en el contexto más amplio de la tecnología de imagen cerebral.

¿Qué es CaBLAM y cómo funciona?

CaBLAM, abreviatura de Calcium BioLuminescence Activity Monitor, es una herramienta diseñada para que las propias neuronas generen luz cuando están activas. En bioluminiscencia, una reacción química catalizada por una luciferasa (enzima que actúa sobre un sustrato específico) produce fotones sin necesidad de luz ambiental o externa. En este caso, CaBLAM está programado para que la intensidad de la luz emitida dependa de la concentración de iones calcio (Ca²⁺) dentro de la célula, que surgen en grandes cantidades cuando una neurona se dispara o se activa eléctricamente. Esta dependencia técnica se basa en que el calcio es un mensajero clave en la señalización de las neuronas: cuando un potencial de acción atraviesa la membrana, la concentración interna de Ca²⁺ puede aumentar de unos pocos nanomoles a decenas de micromoles en milisegundos.

Al contrario de las técnicas fluorescentes convencionales, que requieren iluminación externa y donde la señal de retorno puede perderse por dispersión y autofluorescencia del tejido, CaBLAM produce luz internamente. Esa luz puede ser captada por cámaras sensibles sin necesidad de láseres ni fibra óptica invasiva. En ensayos con ratones y peces cebra, el sensor ha demostrado que puede registrar actividad continua durante al menos cinco horas, con resolución suficiente para identificar actividad en neuronas individuales y en subregiones de la célula.

Este principio cambia la forma de medir señales: en lugar de iluminar y registrar, se registra directamente lo que la célula emite. Técnicamente, esto elimina dos problemas fundamentales del imaging clásico: la fotodegradación de los marcadores fluorescentes y la fototoxicidad que puede alterar fisiología celular durante estudios prolongados.

Comparación con técnicas ópticas habituales

Antes de CaBLAM, la mayoría de laboratorios empleaban indicadores fluorescentes codificados genéticamente (como GCaMP) que responden a Ca²⁺ cambiando su fluorescencia cuando se iluminan con luz de cierta longitud de onda. Aunque este enfoque ha sido estándar en neurociencia por más de una década, tiene limitaciones técnicas claras: requiere luz intensa que puede dañar células, induce ruido de fondo por autofluorescencia tisular y necesita que la fuente de luz se dirija físicamente al tejido, lo que suele implicar hardware voluminoso e intrusivo.

En contraste, CaBLAM transforma directamente la señal bioquímica en fotones sin excitación externa. El resultado es una relación señal/ruido superior, ya que la emisión proviene únicamente de neuronas activas contra un fondo oscuro casi sin interferencias. Además, evita la dispersión de luz que ocurre cuando se lanza luz desde fuera del cerebro hacia dentro, lo que a menudo degrada la calidad de imagen y limita la profundidad alcanzable con fluorescencia.

Desde un punto de vista cuantitativo, una sesión típica con CaBLAM puede extenderse durante horas sin pérdida de señal significativa, mientras que con herramientas fluorescentes el photobleaching suele limitar grabaciones continuas a minutos o decenas de minutos en función de intensidad y condiciones experimentales. Además, CaBLAM facilita el registro de actividad en múltiples regiones cerebrales de forma simultánea sin tener que redirigir múltiples haces de luz, lo que simplifica configuraciones experimentales complejas.

Aplicaciones y futuro del enfoque bioluminiscente

El principal producto informativo de esta investigación es, sin duda, CaBLAM. Sin embargo, la tecnología tiene implicaciones que van más allá de medir actividad en neuronas cerebrales. El sensor está esencialmente midiendo dinámicas de Ca²⁺, un ion que es crítico no solo en neuronas sino en prácticamente todos los tejidos excitables y funcionales —como músculo cardíaco o células inmunitarias— y procesos fisiológicos como contracción muscular, secreción hormonal o activación de células T. Esta amplitud potencial de aplicación significa que herramientas basadas en bioluminiscencia podrían permitir a los científicos observar, por ejemplo, cómo se coordinan respuestas fisiológicas durante procesos complejos que involucran múltiples sistemas de órganos.

Más allá de esto, los investigadores del Bioluminescence Hub están explorando conceptos como permitir a las células comunicarse mediante señales de luz producidas internamente, o incluso diseñar circuitos biológicos que utilicen luz como modo de transmisión de información entre células. Estos desarrollos están aún en fase temprana, pero contemplan un enfoque híbrido entre señalización química, eléctrica y óptica dentro de tejidos vivos que, si llegara a consolidarse, podría abrir nuevas vías de manipulación y observación de la fisiología en tiempo real.

Aunque CaBLAM aún no es una herramienta comercial estándar disponible para todos los laboratorios, ya ha sido descrita y validada en publicaciones científicas de alto impacto como Nature Methods, lo que indica su importancia técnica y respaldo por parte de la comunidad científica internacional. Un ejemplo de ello se puede ver en descripciones de sensores bioluminiscentes similares en trabajos pioneros que usan proteínas como aequorin para capturar actividad neuronal continua sin iluminación externa, destacando las ventajas en señal y duración de grabación.

Reflexiones finales

La posibilidad de observar la actividad neuronal en tiempo real, sin depender de fuentes de luz externas, elimina varios de los cuellos de botella técnicos que han limitado experimentos prolongados y menos invasivos en neurociencia. CaBLAM representa una innovación en la monitorización de Ca²⁺ en células vivas, con una respuesta lumínica proporcional a cambios bioquímicos clave dentro de la célula, lo que ofrece señales con alta relación señal/ruido y sin necesidad de hardware complejo. La capacidad de grabar actividad de neuronas individuales durante más de cinco horas continuas marca un avance significativo frente a métodos basados en fluorescencia tradicionales.

Si bien todavía quedan desafíos por delante, como aumentar aún más el brillo o la sensibilidad para aplicaciones en humanos o tejidos más densos, la dirección en la que se mueven estas herramientas abre caminos versátiles, tanto para investigación básica como potencialmente para aplicaciones clínicas o terapéuticas en el futuro.