Durante décadas hemos aceptado que los humanos tenemos, como máximo, dos juegos de dientes: los de leche y los definitivos. Pero recientes avances científicos sugieren que, en realidad, podríamos tener “semillas” de una tercera dentición silenciosa, lista para activarse mediante terapias genéticas. Un equipo japonés liderado por Katsu Takahashi ha iniciado ensayos clínicos para probar un fármaco que neutraliza la proteína USAG-1, responsable de frenar el crecimiento dental. Si todo va bien, esta terapia celular-libre podría estar disponible alrededor del año 2030. En este artículo exploraremos cómo funciona esta propuesta, qué evidencia la respalda —desde animales hasta humanos—, los retos técnicos que enfrenta y por qué podría cambiar para siempre la odontología regenerativa.

El concepto de la tercera dentición humana

Aunque los humanos normalmente se consideran diphyodontos (tenemos dos fases dentales: dientes deciduos y permanentes), investigaciones anatómicas y genéticas indican que puede existir un vestigio de una “tercera dentición” latente. En estudios de casos con hiperdoncia (más dientes de lo habitual) se ha observado que esos dientes adicionales podrían corresponder a brotes latentes de ese tercer conjunto de dientes, como señalan investigadores en un artículo en PMC / NCBI.

En ratones con deficiencia de USAG-1 (un gen que regula negativamente la formación dental), se han generado dientes extras con morfología normal. En esos modelos la vía de señalización BMP (Bone Morphogenetic Protein) y la vía Wnt se han visto moduladas cuando se neutraliza USAG-1, lo que sugiere que ese “corte de freno” molecular puede ser clave en la activación de brotes dentales silenciosos. Un estudio publicado en Science Advances en 2021 demostró que con un anticuerpo monoclonal contra USAG-1 en ratones se podía inducir crecimiento dental sin recurrir a trasplantes ni intervención con células madre, como destacó la Universidad de Kyoto.

Los investigadores sostienen que esos brotes latentes (o “gérmenes dentales” no activados más allá del segundo juego) aún podrían estar presentes en humanos, pero inhibidos por mecanismos moleculares como la acción de USAG-1. Si ese inhibidor se bloquea, podría desencadenarse la formación de dientes nuevos, como analizan expertos en Dentistry.co.uk.

Del modelo animal a los humanos: ensayos y evidencias recientes

Estudios preclínicos y resultados en animales

En modelos murinos, la administración de anticuerpos anti-USAG-1 ha permitido la regeneración de dientes completos (coroa, raíz, estructura pulpar) en zonas edéntulas. En algunos casos emergieron dientes extra con forma adecuada. Esa regeneración sugiere que no sólo se activa tejido formador dental, sino también las vías de diferenciación celular necesarias para formar esmalte, dentina y la arquitectura radicular (PMC / NCBI).

Dado que los ratones tienen un patrón dental muy distinto al humano, los científicos probaron también en hurones, animales diphyodontos más cercanos a nosotros. En esos estudios también se observaron incisivos adicionales al bloquear USAG-1, lo que respalda la hipótesis de que el enfoque podría funcionar en humanos .

Los datos cuantitativos indican que, con una sola dosis sistémica del anticuerpo apropiado, es posible inducir regeneración dental sin efectos adversos notables en los modelos animales. Este hallazgo ha sido resaltado por la Universidad de Kyoto.

Ensayos en humanos y diseño clínico

En octubre de 2024 comenzaron en Japón ensayos clínicos con personas que han perdido al menos un diente, para evaluar la seguridad del fármaco anti-USAG-1 en humanos. Según Dentistry.co.uk, en ese ensayo inicial participan varones entre 30 y 64 años en un estudio de fase I (toxicidad y dosis seguras). Posteriormente, el plan es involucrar a niños de entre 2 y 7 años con agenesia dental, como ha informado Concierge Dental Group.

Se espera que si los ensayos progresan sin contratiempos, la terapia esté disponible alrededor de 2030, como señaló Popular Mechanics.
Un desafío clave es que USAG-1 no actúa de manera aislada: interactúa con vías BMP y Wnt, que regulan múltiples procesos biológicos. En experimentos en ratones, algunos anticuerpos que afectaban ambas interacciones resultaron letales, lo que demuestra la necesidad de diseñar versiones más específicas..

El anticuerpo anti-USAG-1

El producto principal de esta propuesta es un anticuerpo monoclonal diseñado para neutralizar la proteína USAG-1. Su mecanismo de acción consiste en impedir que USAG-1 inhiba la señalización BMP, lo que permite reactivar brotes dentales latentes. En estudios realizados en Japón se ha confirmado que este anticuerpo puede inducir regeneración con una sola dosis, como se detalla en PMC / NCBI.

Desde el punto de vista farmacocinético, se busca que una única administración intravenosa sea suficiente para desencadenar el proceso en la mandíbula y el periodonto. Si se confirma en humanos, se trataría de un enfoque mucho más sencillo que trasplantes de células madre o implantes, como subraya la Universidad de Kyoto.

Retos y consideraciones técnicas

Existen múltiples desafíos: desde la heterogeneidad genética de los pacientes (mutaciones en MSX1, PAX9 o WNT10A podrían impedir la regeneración) hasta la seguridad sistémica de bloquear USAG-1, ya que esta proteína regula procesos fuera de la cavidad oral. Además, no todos los humanos conservan brotes dentales viables; en esos casos, el tratamiento podría no funcionar.

También hay que asegurar que los dientes regenerados cumplan funciones completas: esmalte, dentina, raíz, irrigación y nervios. Las pruebas preclínicas incluyen análisis histológicos, micro-CT y dureza mineral. A todo ello se suma el reto de producir el anticuerpo en condiciones GMP y lograr aprobación regulatoria por parte de la EMA o la FDA, algo que requerirá años de datos de seguridad y eficacia.

Reflexiones adicionales

Si la terapia logra resultados sólidos, podría cambiar la práctica odontológica: en lugar de recurrir a prótesis o implantes, los pacientes regenerarían sus propios dientes. Esto reduciría complicaciones a largo plazo y preservaría el hueso alveolar. No obstante, conviene moderar las expectativas: los ensayos clínicos están en fases iniciales y no todos los pacientes responderán igual.

En cualquier caso, la propuesta anti-USAG-1 es de las más prometedoras por su carácter acelular, evitando implantes o manipulación de células madre. De aquí al 2030 veremos si la biología nos permite realmente aprovechar esa tercera dentición latente que parecía un mito.